HRT - Komentář k výsledkům studie WHI
MUDr. Pavel Strnad,CSc.
Gynekologicko-porodnická klinika FN Motol a 2 LF UK
Předseda Senologické sekce ČGPS ČLS JEP
Doc. MUDr. Jaromír Vachoušek,CSc.
Vedoucí Centra pro nemoci prsu, Praha 10
Místopředseda Senologické sekce ČGPS ČLS JEP
Ve Spojených Státech letos 31. května zastavil NIH (The National Institute of Health), přesněji jeho NHLBI (The National Heart Lung and Blood Institute) po 5,2 letech trvání největší část velké randomizované studie WHI (Women´s Health Initiative). Studie sledovala rizika a prospěchy kombinované hormonální léčby (konjugované estrogeny v dávce 0,625 mg v kontinuálním režimu s dávkou 2,5mg medroxyprogesteron-acetátu) a byla zastavena konstatováním, že zdravotní rizika pro skupinu uživatelek HRT převýšila po 5,2 letech její prospěch.
Studie se účastnilo 16 608 žen ve věku 50-79 let. 8 506 žen užívalo HRT a 8102 žen placebo.
Na začátku studie nebyly podstatné rozdíly ve zdravotním stavu obou skupin, nelišily se v základních parametrech včetně Gailova modelu predikce rizika karcinomu prsu. Přehled vybraných charakteristik je uveden v tabulce 1.
| Charakteristiky | Skupina HRT (no = 8506) | Skupina placebo (no = 8102) | |
|---|---|---|---|
| Průměrný věk + SD | 63,2 (7,1) | 63,3 (7,1) | |
| Rozdělení podle věku | 50-59 let 60-69 let 70-79 let | 2839 (33,4%) 3853 (45,3%) 1814 (21,3%) | 2683 (33,1%) 3657 (45,1%) 1762 (21,7%) |
| Anamnéza | HRT (vyžadován washout 3 měsíce) Never use HRT Past use HRT | 548 (6,4%) 6208 (73,9%) 1674 (19,7%) | 487 (6,0%) 6024 (74,4%) 1588 (19,6%) |
| Trvání předešlé HRT | Do 5 let 5 – 10 let Nad 10 let | 1538 (69,1%) 426 (19,1%) 262 (11,8%) | 1467 (70,6%) 357 (17,2%) 253 (12,2%) |
| BMI | < 25 25 – 29 >= 30 | 2579 (30,4%) 2992 (35,3%) 2899 (34,2%) | 2479 (30,8%) 2834 (35,2%) 2737 (34,0%) |
| Léčená hypertenze | 3039 (35,7%) | 2949 (36,4%) | |
| Léčený diabetes mellitus | 374 (4,4%) | 360 (4,4%) | |
| Léčená hypercholesterolémie | 944 (12,5% | 962 (12,9%) | |
| Anamnéza infarktu myokardu | 139 (1,6%) | 157 (1,9%) | |
| Koronární bypass/angioplatika | 95 (1,1%) | 120 (1,5%) | |
| Angina pectoris | 238 (2,8%) | 234 (2,9%) | |
| Centrální mozková příhoda | 61 (0,7%) | 77 (1,0%) | |
| Anamnéza TEN | 79 (0,9%) | 62 (0,8%) | |
| Karcinom prsu v RA | 1286 (16,0) | 1175 (15,3%) | |
| Gailova predikce 5 letého rizika karcinomu prsu | < 1 % 1-2 % 2-5 % >= 5 % | 1990 (15,2%) 5384 (63,3%) 1751 (20,6%) 81 (1,0%) | 1271 (15,7%) 5139 (63,4%) 1621 (20,0%) 71 (0,9%) |
Při pohledu na tabulku je kritika studie, že nebyla provedena se skupinou zdravých menopauzálních žen oprávněná. Avšak v současné době není HRT podávána jen zdravým ženám, takže frekvence kritizované hypertenze, nadváhy a obezity reprezentuje skutečný vzorek populace.To je jeden ze sporných bodů nebo spíše zkreslení většiny studií s HRT, které se snaží získat netypický vzorek populace, to znamená zdravé menopauzální ženy. Praxe je však zcela jiná, hormony jsou předepisovány i ženám nemocným, nebo s již probíhajícím, avšak zatím latentním onemocněním. Prakticky každý mezinárodní kongres o menopauze rozšiřuje indikace podávání HRT (nejen u zdravých žen) a omezuje třeba dříve uváděné kontraindikace. Ze statistického hlediska však obě skupiny (uživatelky versus placebo skupina) byly stejně „zdravé resp. nemocné“.
Výhrady jsou však k věkové distribuci žen. Podávat HRT ženám ve věkové skupině 70-79 let je přinejmenším nevhodné. Tyto ženy vyžadují jinou prevenci nebo spíše již léčbu. Rovněž ve skupině žen 60-69 by měla HRT spíše již končit než začínat. Ženy ve věku 60-79 let představovaly 66% z celkového počtu souboru a je možné předpokládat jejich vyšší morbiditu (danou věkem nikoliv HRT) ve studii a všeobecný zdravotní stav této skupiny žen a jeho změny v průběhu let užívání HRT mohly významně modifikovat její závěry a být příčinou jejího zastavení.
Cílová skupina žen pro HRT by měla být ta první, mezi 50-59 rokem života, představuje však jen 33,3% žen souboru.
Ze studie však není jasné jaká byla frekvence vedlejších událostí v uvedených třech věkových kategoriích. Nemůžeme však říci, že základním nedostatkem studie je chybná věková distribuce žen, její výsledky naznačují určité riziko, které HRT pro vyšší věkové skupiny žen může představovat.
Dalším kritizovaným znakem studie je vysoké procento žen s nadváhou a obezitou. Tento znak provází populaci ve všech rozvinutých zemích a je samozřejmě samostatným rizikovým faktorem pro řadu nemocí. V běžné praxi však nemůžeme těmto ženám odmítat HRT jen pro tu či onu hodnotu BMI.
Důvody pro zastavení studie byly následující:
Ženy užívající HRT měly tyto zvýšená rizika:
- invazivního karcinomu prsu o 26 % - tzv. „hazard ratio“ (HR) pro karcinom prsu bylo 1,26 95% - CI: 1,00-1,59
- ischemické nemoci srdce (coronary heart disease) o 29 %, HR = 1,29, 95% CI: 1,02-1,63
- centrální mozkové příhody o 41 %, HR = 1,41, 95 % CI: 1,07-1,85
- embolie arteria pulmonalis o 113%, HR = 2,13, 95% CI: 1,39-3,25
Protektivní vliv užívání HRT
- pokles rizika kolorektálního karcinomu o 37%, HR = 0,63, 95% CI: 0,43-0,92
- pokles fraktur proximálního femuru o 34 %, HR = 0,66, 95% CI: 0,45-0,98
Pozn: Hodnoty HR podobně jako RR (relativní riziko) udávané v procentech neznamenají percentuální zvýšení nebo pokles sledovaného jevu. Jedná se o prostý podíl incidencí mezi dvěma soubory, z klinického hlediska se například zvýšení rizika karcinomu prsu o 26% přibližuje zvýšení incidence tohoto jevu o 2,6 ženy na tisíc žen užívajících HRT za rok. Tato hodnota rizika má však platit pro konkrétní studii – většinou bývají její výsledky paušalizovány, avšak je nutné je ověřit studiemi dalšími. Klinicky relevantní a vyžadující nějakou akci obvykle bývají rizika pro určitý jev od hodnot 4,0 a výše.
Většina nežádoucích příhod ve studii začala v průběhu 1- 2 roků užívání, pouze zvýšení rizika karcinomu prsu začínalo až po 3 roce užívání. Statistické zvýšení znamenalo zastavení studie protože byla překročena daná statistická hranice bezpečnosti účastnic (O´Brien-Feming boundaries). Pokračování studie by bylo za těchto okolností přinejmenším neetické.
Ředitel NHLBI Claude Lenfant prohlásil, že 26% zvýšení rizika karcinomu prsu a sporný vliv hormonální léčby na srdce a cévy nejsou vyváženy prospěchem HRT.
Výsledky studie však znamenají pro praxi, pro konkrétní ženu jen velmi malé zvýšení absolutního rizika. Pro 10 000 žen užívajících HRT to znamená v průběhu 1 roku užívání navíc:
- 8 invazivních karcinomů prsu
- 7 koronárních událostí
- 8 centrálních mozkových příhod
- 18 tromboembolických příhod
Protektivní vliv HRT u 10 000 uživatelek znamená pokles o 6 kolorektálních karcinomů a 5 fraktur proximálního femuru.
Karcinom prsu a HRT
Vyšší riziko karcinomu prsu se objevilo v podskupině žen, které již dříve užívaly nějakou hormonální substituční léčbu. U žen s anamnézou předešlého užívání HRT v délce do 5 let bylo nalezeno HR 2,13 - 95% CI: 1,15-3,94.
Výše HR u žen s anamnézou předchozího užívání HRT mezi 5-10 lety dosahovala hodnot 4,61 - 95% CI: 1,01-21,02. Uživateleky HRT v intervalu delším než 10 let před vstupem do studie měly HR = 1,81 – 95% CI: 0,60-5,43. Test pro trend z=2,17. Spojení rizika karcinomu prsu mezi HRT a věkem, rasou, rodinnou anamnézou, paritou, věkem prvního porodu, BMI nebo Gailovým indexem nebylo prokázáno.
Tabulka 2 ukazuje incidenci karcinomu prsu a HR v jednotlivých letech studie:
| 1 rok | 2 rok | 3 rok | 4 rok | 5 rok | 6 rok | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Počet:HRT / Placebo | 8435/8050 | 8353/7980 | 8268/7888 | 7926/7562 | 5964/5566 | 5129/4243 |
| Incidence – HRT | 11- 0,13% | 26- 0,31% | 28- 0,34% | 40- 0,50% | 34- 0,57% | 27- 0,53% |
| Incidence – Placebo | 17- 0,21% | 30- 0,38% | 23- 0,29% | 22- 0,29% | 12- 0,22% | 20- 0,47% |
| HR | 0,62 | 0,83 | 1,16 | 1,73 | 2,64 | 1,12 |
z skore pro trend = 2,56
Komentář
Zvýšení rizika karcinomu prsu nalezené ve studii WHI není nijak překvapující. Anamnéza předchozího užívání HRT znamenala, že tato skupina žen ve studii, kde bylo nalezeno nejvyšší riziko (viz) po pěti letech trvání WHI studie prakticky užívaly hormony o 5-10 let déle než ty ostatní. Takže popisované riziko odpovídá riziku dosud uváděného v jiných studiích (30% zvýšení rizika po 10 letech užívání). Dá se říci, že desetiletá hranice užívání HRT pro zdravou ženu je stále bezpečná.
HRT, obezita a riziko karcinomu prsu
Vzpomínané vysoké procento žen s nadváhou a obezitou toto nemůže vysvětlit zvýšení rizika ve WHI studii. Vztah mezi obezitou a rizikem karcinom prsu není stále exaktně definován. Postmenopauzální obezita je uváděna jako klasický rizikový faktor vývoje karcinomu prsu. V tabulce 3 jsou uvedeny některé studie mezi vztahem HRT, úrovní BMI a rizikem karcinomu prsu. Tyto studie však jednoznačně neprokazují zvýšení rizika HRT u obézních postmenopauzálnách žen.
| RR při BMI < 21 | RR: BMI 21-29 | RR při BMI > 29 | Typ užívání | |
|---|---|---|---|---|
| Colditz | 1,29 / 1,07 | 2,04 / 1,57 | 0,57 / 0,68 | Současné/minulé |
| Kaufman | 2,2 CI: 1,1 - 4,6 | 1,1 CI: 0,7 - 1,6 | 0,6 CI: 0,2 - 1,3 | ERT > 5 let |
| Rosenberg | 1,3 CI: 0,4 - 4,4 | 0,8 CI: 0,4 - 1,4 | 0,7 CI: 0,2 - 3,1 | ERT minim. 5 let |
| Weinstein | 1,9 CI:1,24-2,83 | 0,7 CI: 0,48-1,13 | 0,9 CI:0,59- 1,39 | Jakékoliv |
| La Vecchia | 1,46 | - | 1,25 | Nad 5 let |
Většina studií nalezla u obézních uživatelek HRT snížení rizika karcinomu prsu. Ve studii Harrise (1992) riziko stoupalo u štíhlých žen (BMI pod 21) na hodnoty 2,0 (95% CI: 1,0-5,6) do 5 let užívání a pří délce nad 5 let bylo RR= 2,2 a 95% CI: 0,8-5,6.
Riziko HRT v souvislosti s věkem užívání
V této souvislosti nutno vzpomenout dvě studie.
V jedné z největších studií - Nurse´s Study - 725 550 let sledování (Colditz,1995) bylo nalezeno nejvyšší riziko karcinomu prsu při zahájení HRT u žen ve věku 60-64 let. U současných uživatelek byla hodnota RR= 1,71 – 95% CI: 1,34-2,18. Při rozhodování o HRT mezi ženami tohoto věku by měl být pečlivě zvážen prospěch a riziko léčby.
Italská studie (La Vecchia,1992) nalezla rizika užívání HRT u žen do věku 60 let RR= 1,3 -95% CI 0,9 - 1,8 pro jakékoli uživatelky (ever use) a při délce užívání HRT nad 3 roky bylo RR = 1,1 95% CI 0,6-2,2. U žen starších 60 let bylo relativní riziko mírně vyšší RR = 1,6 - 95% CI: 1,1-2,4 pro ever use a RR = 2,2 – 95% CI: 0,9-5,0 při délce užívání nad 3 roky
Výběr žen pro HRT z hlediska senologa
- Riziko převažuje prospěch – doporučována chemoprevence
- závažná rodinná anamnéza karcinomu prsu / ovaria výskyt karcinomu prsu (1 linie příbuzných v premenopauzálním věku, 2 a více přímých příbuzných, bilaterální karcinom prsu u přímých příbuzných)
- nositelky mutací BRCA 1/2
- osobní anamnéza výskytu atypické hyperplazie nebo karcinomu in situ v biopsii
- anamnéza výskytu invazivního karcinomu prsu (mimo vybrané případy)
- ženy s vysokou denzitou kosti nad 25 percentyl na základě vyšetření DEXA
- Podmínky pro sledování v průběhu HRT z hlediska senologie
- vstupní mamografie (nebyla-li provedena v rámci skreeningu)
- v průběhu aplikace HRT 1x ročně klinicky vyšetřit prsy a jednou za rok event. jednou za 2 roky provést kontrolní mamografii
- Po deseti letech užívání je nutné opět přehodnotit rizika a výhody HRT. Při pokračování hormonální léčby je vhodná mamografie v ročních intervalech. Při absenci obtíží a uspokojivé denzitě kosti je doporučována alternativní léčba fytoestrogeny (isoflavonidy, extrakty červeného jetele)
- Upozornění
- Benigní onemocnění prsu (např. fibroadenom) není kontraindikací HRT.
LITERATURA
- Harris, R.E., Namboodiri, K.K., Wynder, E.L.: Breast cancer risk: effects of estrogen replacement therapy and body mass. J.Natl.Cancer Inst., 84/20, 1992. s. 1575 - 82.
- La-Vecchia,C., Negri,E., Franceschi,S., Facero,A., Nanni O., Filliberti,R., Conti,E., Montella,M., Veronesi,A., Ferraroni, M.: Hormone replacement treatment and breast cancer risk: a cooperative Italian study. Br.J.Cancer. 72/1, 1995, s. 244 - 48.
- La Vecchia, C.: Oestrogen replacement treatment and breast cancer: update of an Italian case-control study, In: Hormone replacement therapy and breast cancer, ED: Mann, R.D., Carnforth, England, The Parthenon Publishing Group 1992, s. 107 - 16.
- Weinstein A.L, Mahoney, M.C., Nasca P.C., Hanson, R.L., Leske, M.C., Varma, A.O.: Oestrogen Replacement Therapy and Breast Cancer Risk: A Case-Control Study. Int.J. Epidem. 22, 5, 1993, s. 781 - 788.
- Coldiz, G.A, Hankinson, S.E., Hunter, D.J., Willet,W.C., Manson, J.E., Stampfer, M.J., Hennekens, C., Rosner, B., Speizer, F.E.: The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women, N.Engl.J.Med., 332/24, 1995, s. 1589 - 93.
- Colditz, G.,A., Stampfer, M.,J., Willet, W.,C., Hunter, * D.,J., Manson,J.,E., Hennekens, CH., Rosner, B., Speizer F.E.: Type of postmenopausal hormone use and risk of breast cancer: 12 years follow up from Nurses° Health Study, Cancer Causes Control, 3, 1992, s. 433 - 39.
- Steinberg, K.K., Thacker, S.B., Smith, S.J., Stroup,B.F. Zack, M.M., Flanders, W.D., Berkelman, R.L.: A meta-analysis of the effect of estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer, J.Am.Med.Assoc., 265, 1991, s. 1985 - 90.
V Praze 28.8.2002
MUDr. Pavel Strnad, CSc.
